浅薄
地心不知道我们,不可成药的钥匙,一次只领一个任务,撑下来不等于回得来,北极的牙齿被拔了。
把手握紧,里面什么也没有;把手松开,你得到的是一切。
— 李慕白(周润发 饰),《卧虎藏龙》(2000,李安导演 / 王蕙玲、James Schamus、蔡国荣 编剧)
在我们这层人类浅滩之下
苏联工程师在 1960 年代开始抽干咸海(Aral Sea,位于乌兹别克斯坦和哈萨克斯坦之间,当时是世界第四大湖,比美国密歇根湖还大)的时候,他们想不到自己的手活儿会以多大的尺度改变这颗行星。目标是引水灌溉,让原本属于乌兹别克和哈萨克的大片土地种棉花——这是一个上溯到沙俄时代的乌托邦项目,要”开化”中亚那些”落后”地区。要做到,就得把注入咸海的两条河大部分截走。工程师没打算把它抽干,但事情就是抽干了:失去河水补给加上干旱,让它在之后几十年里 90% 的面积消失。今天,废弃的渔船孤伶伶躺在干涸的湖底上,像 20 世纪最大环境灾难之一的物证。
但后果不止停留在地表。大约 1000 立方公里的水消失,激起了上地幔深处的回弹。没有这堆水压着,地壳开始上升。2025 年,北京大学地球物理学家王腾和合作者用卫星测量这股回弹速率——业内叫”等静压调整”(isostatic adjustment,由于负载减少导致岩石圈缓慢上升的过程),更口语的说法是”床垫效应”。他们发现,自 2016 年以来,前咸海区域平均每年抬升 7 毫米。模型显示,这只可能在一种情况下发生:黏稠的上地幔岩石在向地壳下方流动——影响一直延伸到地下 190 公里。
据我所能查到的,这是单一人类行为对地球造成过的最深层影响。我们故意往地下钻的那些事,还远不能比。世界最深的矿井,在南非,也只到地表以下 4 公里。人类钻过最深的洞,俄罗斯北部的科拉超深钻(Kola Superdeep Borehole,另一个苏联工程巨项目),不过捅了 12 公里。几十年来科学界想钻通地幔的”莫霍洞”计划——找海洋地壳最薄处下钻——一直没成。
从这个角度看,一项人为环境灾难能改变上地幔,是一个震撼的提示,让人看到人类世(Anthropocene)那些行星级变化的尺度——这个词据说指人类已经成了地球主要地质力量的时代。这似乎也说明,人类活动在以别的方式触及地球内部。从下面看,人类世是什么样子?
我最近在想这个问题,是因为正在写一本关于深部地球的书:地球内部如何让这颗行星宜居,以及科学家如何摸到它的秘密。人类对地球的影响在人类世确实越扎越深,但有一件事在我看来越来越清楚——从行星本身的角度看,我们其实是相当浅薄的物种。我们能不能在表面上继续混下去,得先认清这一点。
关于”人类世”的争论一直没问对问题
大多数关于”人类世”的讨论,集中在它什么时候开始,而不是它的影响到达多远。是从农业起源算起?还是工业革命?还是 20 世纪中叶——核武试验在全球岩石里盖了印的那个时刻?最终,关于能不能用一个明确标记把这场宇宙级变化钉在地层里的分歧,让”人类世”被否决,没有成为地质年代表上一个正式新章节。但这词作为工业化世界对地球行星级冲击的总称仍在被用,包括那些越钻越深的冲击。
举个例子。2024 年,由萨斯喀彻温大学的 Grant Ferguson 带头的一组地球科学家算了一笔账:全球油气生产和采矿在地下推动的流体总量,现在已经超过地下 500 米以下天然地下水的全部自然流动。这意味着,在地下半公里的尺度上,人类已经是主要剧情。把那么多远古碳氢化合物泵出来,最大的后果是气候变化——这是把碳从岩石圈搬到大气,规模超过地球历史上最大的超级火山喷发。地下本身也跟着出事:流体迁移在某些地方诱发了地震。这些研究还提示,它可能影响”深生物圈”(deep biosphere,地壳里那一整套微生物生态系统)的活动,但具体影响是什么——和深层生命的很多事一样——还是黑箱。
这不仅仅是化石燃料开采的画面。研究者们预计,向绿色能源转型反而会让这股深部流体通量大幅加速:建电池、风电、光伏需要更多矿,矿越挖越大、越钻越深。地热、地质氢提取、二氧化碳封存都在往地下扎。这场转型会留下它自己的人为标记,比其他人类世候选标志都更深。比如 2025 年,华盛顿州一个 CO2 封存实验项目,把流体注入地下 800 米以上,结果在岩石里造出了一种”人为碳酸盐”——里面有自然界里不存在的晶体结构。考虑到新兴的 CO2 移除产业未来要每年往地下封存数十亿吨 CO2,可以想象这一层会越来越厚,在基底岩石里留下一道奇怪的、富碳的不整合面,让几百万年之后的地质学家挠破头。
但这些深部流动,跟更浅的地下水抽取比,又算小事一桩——浅层抽水每年大约 1000 立方公里,相当于每 12 个月把一整个咸海从地下抽空一次。这在世界很多最重要的农业区造成了地面沉降,逼着农民越打越深的井、用越来越多的能源去灌溉。它还有行星级别的影响。一项研究估算,1993 到 2010 年间地下水泵抽引起的全球质量再分布,把地球自转轴位置挪了将近一米。一篇 2025 年的论文发现,因地下水抽取导致的淡水从大陆流入海洋,现在对海平面上升的贡献已经超过冰川和冰盖融化。人类把水和碳从地下拉上地表的速度,已经超过自然过程的回补速度。
人类世还有其他可能更深的触及方式。冰川和冰盖在人为气候变化下整体退缩,会以类似咸海工程师在 1960 年代触发的方式,挪动质量并引起地幔反应——而且可能更深。这股反应会叠加在末次冰期之后还在进行的等静压再调整上,改变很多海岸的相对海平面。这些气候驱动的固体地球变化也可能引发火山喷发和地震:一项研究发现,南极冰盖流失会减轻冰下岩浆腔的压力,可能加快喷发频率——而喷发又会从下方加速融冰。
往更长的时间尺度看,数千万年之后,人类那点微弱信号可能跟着今天的海洋地壳一起被俯冲进地幔。这会把所有积在板块上方海洋沉积物里的人类垃圾一道带下去——被侵蚀的土壤和煤灰、微塑料和钚、过去三个世纪从地下搬到大气又落回地下的化石 CO2。我猜其中绝大部分会被熔化、混匀,被远远更大体积的地幔稀释掉。也许某些微弱的同位素气息能在几百万年后随一次火山弧重新喷发被检测到。说不定再过上亿年,人类世的一小撮碎片还能跟着板块一路下到核-幔边界,被埋进地下近 3000 公里的”板块墓地”——地幔最下层那个构造坟场。
但越深的足迹,越说明我们多渺小
这种”人类越钻越深”的例子,乍看似乎在说人类世对深部地球也举足轻重。但我反而觉得,整体效果正相反:它让行星显得更大,让我们显得更小。和地表那些被人类彻底改造的过程不同,所有这些人类签名都没有真的转化或主导地球内部那些更宏大的过程。哪怕咸海抽干一直影响到地下 190 公里——从深部地球的视角看,这也算不了什么:连到达行星中心 3% 的距离都不到。
**地球的绝大部分——整个上下地幔、液态外核、固态内核——对人类的存在毫无知觉,大概率也永远不会有。**过去几十年的地球科学揭示出,地球内部是一个复杂动态的世界,跟我们所在的表面有无数联系,但这关系并不对等。我们依赖内部,远多于内部依赖我们。
虽然这种表里互动很多我们已经知道几十年,地球科学家最近才开始把这些联系画细。激光加热高压实验在还原地球诞生之初水如何在核和地幔之间分配;超深金刚石带回了来自下地幔的真实矿物样本,包括从地表俯冲下去的沉积物的物理证据;上千次地震的几百万条地震波,被用来画整个地幔的三维结构,从下降的板片到从核-幔边界升起的热柱都呈现出意外的复杂。这些反过来喂给越来越精细的模型——计算物质如何在地幔里以亿年尺度对流,约束于地表板块运动的重建。连固态内核也被证明充满地震学异质性,跟地球冷却历史和磁场以谜一样的方式相连。每一扇新窗户都在揭示”人类世底下到底在发生什么”,以及它对地表的相关性。
这些联系层层叠叠,没全弄明白,但有些重要到难以想象没有它的地球。一个是地球发电机(geodynamo):外核里熔铁的流动制造了地磁场。地磁场保护我们和所有地表生命,挡住会把氧和水从大气剥离掉的太阳风和宇宙辐射。“地球发电机对生命重要”是个老想法,但研究者最近开始挖到具体连接。
NASA 地球物理学家 Weijia Kuang 团队的一项研究指出,过去 5.4 亿年里地磁场强度和大气含氧量之间存在相关:地磁场越强,大气氧浓度越高。原因还是谜。可能是更强的磁场减少了大气顶端氧向太空的逃逸;也可能是有第三个因素同时影响两者,比如超级大陆的形成和分裂——这既会通过改变地幔热流影响地球发电机,也会影响地表控氧的地球化学循环。无论原因是哪个,这一相关性都把地球最深的部分跟”我们呼吸的空气”这种基本到不能再基本的东西挂上钩。
另一条联系是岩石风化,又叫地球的”全球恒温器”。机制是这样:岩石侵蚀时,能跟大气里的 CO2 反应,把碳固化在矿物里。其中大量碳流入海洋,堆在沉积物里,最终随海洋地壳被俯冲进地幔;这股向下的碳流,由火山把碳以 CO2 形式再放回大气来平衡。风化发生在地表,但本质上是更深的化学交换——岩石的”可风化度”直接取决于它在地球内部的源头深度,因为那里跟大气处于化学不平衡。这也是为什么”强化风化”项目——把碎石撒到地表加速 CO2 移除——用的是火山岩。
这个深部碳循环,是地球历史上大部分时间气候相对稳定的根本原因,包括在灾难性喷发后把温度拉回来、把行星从”雪球地球”那种全冰封状态里救出来。我们当下这套快速消退的”冰室”气候,就是这个平衡的产物。Benjamin Mills 团队 2025 年的研究发现,要把地球冷到能形成冰盖,既需要风化做出实质贡献,也需要火山释放 CO2 的总量下降。
板块构造本身——由地幔里热对流驱动,热量很大部分来自深部岩石里放射性元素的衰变——被认为是地球宜居性的中心支柱。这一表里互动确保了规律的地球化学交换:除了上面那个”温控”作用,让 CO2 不失控,这股不断循环还让海洋不至于因为侵蚀加蒸发而变得太咸。板块运动还驱动大尺度的生物变化、放大物种多样性。更根本的,板块构造在海洋之间堆出了大陆——所有依赖陆地的生命才得以发展,火这种技术才得以出现。地球动力学家 Taras Gerya 和 Robert Stern 最近主张,地球这种独特的板块构造样式很可能让这颗行星成为太阳系——也许是整个银河系——唯一能承载技术文明的地方。他们在做一个新领域叫”生物地球动力学”(biogeodynamics),追踪固体地球的深、慢循环跟气候、生物圈的快循环之间的细节联系。
地质学家 Charles Langmuir 和 Wallace Broecker 在经典著作《如何造一颗宜居行星》(How to Build a Habitable Planet, 1984)里总结了这一观点——地球内部不是地球的某个偏远、独立部件,而是地球本身不可或缺的一部分:“大气、海洋、海洋地壳、地幔、核、大陆、板块构造形成一个相互关联的系统,共同维持着这颗行星宜居的条件。“这才是地球系统该被看的方式:把深部行星的能量与地表的生机连成一体。
把人类世搬下神坛
为了限制环境冲击,人类世的论述常常暗示人类是地球的主角。但我们不该让这种暗示放大我们对整个地球系统的重要性——那只会再加一勺把我们引到今天这步田地的傲慢。把目光转向深部地球那种漠然、无可阻挡的运动节奏,我们就能埋葬那个”我们是一切中心”的人类世版本。
几个月前,我跟深部地球面对面撞了一次。我和几个朋友去爬科托帕希(Cotopaxi)——厄瓜多尔近 6000 米的火山,安第斯山脉上排成一行的巨型火山之一。在当地原住民盖丘亚(Quechua)的传说和地方文化里,这些火山被人格化为彼此相关的山神,叫 apus。一个故事里,“男性”火山 Taita(即”父亲”)Cotopaxi 和 Taita Chimborazo 争夺旁边”女性”火山 Mama Tungurahua 的青睐。对厄瓜多尔人来说,这些山既是危险的喷发与地震之源,也是山谷里水和肥沃土壤的主要来源,所以被敬畏。
虽然我说不清火山之间有没有醋意,但说它们相互关联——这是百分百的真。所有这些火山,活的、死的,都因表里之间的深循环而存在——它们是深部地球在我们这层日常生活里参演的纪念碑。
跟夏威夷或冰岛的火山由地幔深处往上窜的热柱供能不同,南美的火山由大气、海洋和固体地球的相互作用驱动。它们坐落在 Nazca 板块向大陆下俯冲的区域上方。下沉的海洋地壳在升温过程中释放被它岩石吸收过的水和包括 CO2 在内的挥发分——这些挥发分有很多原本就来自厚厚海洋沉积物(被大陆侵蚀下来的岩石,以及无数沉到海底的生物碳质遗骸)。这些挥发物升进板片之上的地幔楔形固体岩区,降低了那里岩石的熔点,于是生出了低密度的岩浆,浮力托着它们冲到表面喷发出来。
我们走完夜路登顶的时候,火山口正喷着热的硫磺白雾——它上一次喷发是 2023 年。Chimborazo 和 Tungurahua 从云层里露出来,被晨光打到。我们脚下,基多市(Quito)两百多万人口的早晨灯火铺在山谷里,火山的脾气和陡坡允许哪里住人,人就住到哪里。脾气暴躁、爱来一次爆炸性喷发的 Taita Cotopaxi 周围,是一圈新鲜的火山灰岩——叫 tuff,上次喷发后才刚长出 páramo 高山草甸。人知道不能住得太贴近它的怀抱。
这场景出乎意料地让我哭了。站在新生的土地上——它部分由沉积物造成,那些沉积物被海洋拉进行星深处又被吐回来——这一瞬间,我瞥见地球在调动它所有元素层次(大气、水、岩石、生物)重塑自己。也许是高海拔缺氧,但我有一种巨大的感激涌上来,感激能看到这个画面。在山顶上风很大的录音里,我把火山口叫做”永不停歇的更新教堂”(an endless cathedral of renewal)。事后听起来有点煽情,但那一刻它就是这种感觉——好像深部地球把我们抬上这座 apu,高过云层,让我们看见什么对这颗行星是中心,什么只是表面飘过。
把人类世改写成”行星视角的浅薄物种”是一次写作精度的胜利——Dinneen 没否定气候焦虑,只是把它放进 3000 公里厚的尺度去掂量。可截下来当饭桌反 narcissism 工具用:每次有人开始”我们这一代要拯救地球”,反一句”地核都不知道我们存在”。最妙的细节是地下水抽取已经把地球自转轴挪了一米——这种 single sentence 把”我们渺小”和”我们影响巨大”同时打住,比任何 Anthropocene panic 长文都更精准。
胰腺癌等来了对手
过去半个世纪的大部分时间里,“转移性胰腺癌”几乎等同于死刑判决。2025 年 12 月,前内布拉斯加州参议员 Ben Sasse 宣布自己被诊断为已扩散到肺、肝及其他器官的四期胰腺癌,从诊断之日起被告知只有三到四个月可活。反正没什么好失去的,他参加了一项实验药物的临床试验。四个月后,他报告肿瘤体积缩小了 76%,把这个叫 daraxonrasib 的药称作”奇迹”。他脸上因严重药物皮疹被毁的样子讲的是更复杂的故事——但他活着,并且感激还能跟家人说话。
Sasse 接受采访几天后,2026 年 4 月,Revolution Medicines 公布了 daraxonrasib 的三期试验结果:在转移性胰腺癌患者中,这种药把生存期相对于标准化疗大约翻了一番。在一种中位生存期一直以月计、几十年没什么变化的疾病里,这是一个真正的转折点。
但意义远不止胰腺癌。daraxonrasib 是新一代针对 RAS 的药物之一——RAS 是一种与大约四分之一人类癌症相关的蛋白,长期以来在所有突变形式上都被视作不可及。daraxonrasib 还属于一个更宽的药物类别——分子胶(molecular glues),正开始展示当药物不再依赖目标蛋白上的现成口袋时还能做什么。这一类的好几个化合物现在都在临床开发,每一个都在试探之前几代药物碰不到的不同蛋白。
胰腺癌为什么这么难
胰腺癌在所有主要癌症里死亡率最高。它的五年生存率从 1990 年代中期约 4% 提高到今天的 13%,但仍是最致命癌种之一。
生存率这么差,部分是因为发现得晚:胰腺深埋腹腔,症状模糊且姗姗来迟,等大多数患者被诊断时,癌已经扩散。“沉默杀手”这个名字就是这么来的。转移性病例——肿瘤已扩散到其他器官——占新诊断的一半以上。这类患者过去几十年的预后改善微乎其微,五年生存率只有 2% 到 3%。
几十年里,转移性癌症没出现过根本性的新有效疗法。这点在 2011 年开始变。革命的核心是免疫疗法:用病人自己的免疫系统对抗癌症的药物,包括”检查点抑制剂”(松开免疫活动的自然刹车)和”CAR-T 疗法”(把病人自己的免疫细胞改造成精准抗癌武器)。
这些疗法在肿瘤学里重画了边界。在转移性黑色素瘤(最严重的皮肤癌)里,免疫疗法把一年生存率从 20 年前的 25% 抬到今天 10 年生存率 50%。但转移性胰腺癌特别擅长躲避免疫攻击,所以一直没被这波药物接住。
胰腺肿瘤会给自己造一层盾。一层致密的、像疤痕组织一样的物理外壳把它包起来,挡住病人的免疫细胞进去。结果检查点抑制剂——它的工作机制是重新激活免疫反应——往往没效果;CAR-T 也很难穿过这层物理屏障。即使免疫细胞侥幸进去了,肿瘤还会造一个敌对环境削弱它们:吸引调节性 T 细胞、髓系来源的抑制细胞、肿瘤相关巨噬细胞等抑制性免疫细胞,并释放抑制免疫的分子。
更糟的是,免疫疗法对”基因噪杂”的肿瘤效果最好——那种带许多突变、能产生异常表面蛋白(叫”新抗原”)的癌,免疫系统更容易把它当外人识别出来。黑色素瘤就是典型——紫外线造成的 DNA 损伤让它通常携带极高的突变负荷,因此特别容易被免疫攻击。胰腺肿瘤恰好相反:基因相对”安静”,突变少,很大程度上能躲过免疫监视。
但胰腺癌有一个理论上的最佳靶子
理论上讲,胰腺癌应该有一个最完美的目标:KRAS 突变,超过 90% 的病例都带。一个这么常见、又对癌生物学这么核心的突变,本该是药物开发者的礼物——一个清晰可识别的靶子,绕着它设计疗法。
但实践上完全相反。
基因组革命曾承诺我们能”破解癌症”。2003 年人类基因组计划结束时,乐观情绪让人头晕:如果癌本质上是 DNA 突变病,那对这段 DNA 测序就能告诉我们要锁什么、怎么锁。研究者希望——找到坏掉的基因,设计一个能阻断它蛋白的药,把癌按死。我们曾被告知”精准医学”会把肿瘤学从老化疗那种粗暴武器升级成更像制导导弹的东西。
20 多年过去,进展只能算平平。两个问题挡在面前。第一是演化:肿瘤的基因组可以快速变,在靶向药物的选择压力下,抗药克隆出现,让癌绕开治疗。第二个问题更根本:很多驱动癌症的突变产生的蛋白,根本无法被常规药物靶向。
RAS 就是这种例子。它是一个分子开关。正常状态下,它在”开”和”关”之间切换。当一个细胞收到生长或分裂信号,RAS 打开,把信号通过一连串其他蛋白往下传,然后自己关掉——是一个紧密调控的中继站。
癌劫持了这套系统。突变小但灾难性:让 RAS 永久卡在”开”位。细胞收到不停歇的增殖指令,无论身体其他地方在说什么。
“不可成药”是怎么炼成的
20 多年来,RAS 在药物发现领域顶着一个最让人灰心的标签——undruggable,不可成药。这不是因为我们不懂它。RAS 是癌生物学里被研究得最多的蛋白之一,在大约 25% 人类癌症里突变,胰腺癌超过 90%,肺腺癌和结直肠癌 30%-45%。问题在于蛋白本身的几何形状。
大多数癌症药物是小分子,被精确做成能塞进目标蛋白上某个凹槽或口袋的形状——像一把外来钥匙卡进锁里,把它卡死。这套策略完全依赖蛋白提供一个合适的凹腔。但 RAS 的表面异常光滑、化学上不友好,给不出药物设计者要找的清晰结合点。
2013 年,研究者证明小分子可以绑定 RAS 的一个特定突变版本——G12C。这个突变在原本不存在凹腔的地方造出一个小口袋。加州大学旧金山分校(UCSF)的生化学家 Kevan Shokat 证明,某些化合物可以塞进这个口袋,把 K-Ras 锁在失活状态。
由此诞生了第一代 RAS 药物:sotorasib 和 adagrasib,都靶向 G12C 突变的 RAS 蛋白。Sotorasib 在 2021 年获 FDA 批准用于带 G12C 突变的非小细胞肺癌。但对胰腺癌来说,它基本没用。G12C 突变在肺癌常见,在胰腺癌只占大约 1%,绝大多数胰腺肿瘤带的是另一种 RAS 突变——并不会在蛋白上凿出那种凹腔。
分子胶:换一种 binding 思路
分子胶进入肿瘤医学是先有事实后有名字。1990 年代末,曾因导致出生缺陷而声名狼藉的反应停(thalidomide)意外地对多发性骨髓瘤有效。它的衍生物 lenalidomide 在 2006 年获批用于多发性骨髓瘤,成为这病的定义性药物。直到 2010 年识别出 cereblon 为反应停的靶点后,科学家才意识到:这些药的工作机制是分子胶。
分子胶跟大多数小分子药走的不是一条路。它们不是去绑一个口袋,而是在两个蛋白之间造出新连接:分子胶绑到一个蛋白表面,恰好把那个表面的化学性质改一点点,结果第二个蛋白被吸引过来。两个原本绝不互动的蛋白,被这个胶作为化学中间体黏在一起——比如加上新的接触点,或者搭桥让原本互斥或互相忽视的表面贴住。因为这套策略不依赖现成凹腔,原本被认为遥不可及的蛋白被打开了。
分子胶机制搞清楚之后,科学家开始想”能不能用它对付 RAS”。但仅理解原理还不够。要做出能桥接 RAS 的胶,还需要意识到:人类细胞里普遍存在、跟癌从无关联的亲环蛋白 A(Cyclophilin A)可以当那个桥;并且小分子能把它按到 RAS 上。要验证这是否可能,得靠低温电子显微镜(cryo-EM)—— 一种能捕捉到分子胶赖以稳定的、瞬时的多蛋白组装的技术。只有当 RAS 和亲环蛋白 A 之间的界面被精确画出来,桥接化合物才能被设计出来。
Daraxonrasib 就是那个化合物。它先绑亲环蛋白 A,两者合体后,新塑造的表面恰好贴上 RAS 的活性形态,三者锁在一起。亲环蛋白 A 在结构里只占一个位置——挡住 RAS 跟下游伙伴接触。
三期试验里,daraxonrasib 组的中位总生存期是 13.2 个月,大约是标准化疗组的两倍——只是延长生存期,不是治愈。但对一种几乎无药可治的病来说,用一颗每天吃的口服药把生存期翻倍,按胰腺癌的标准已经是真正的进步。
但耐药一定会来
临床成功是真的,但耐药也一定会来。已经在被治疗的患者中观察到肿瘤的反招:有的癌在 RAS 蛋白本身的位置(比如 Y64)获得突变,物理性阻止分子胶把亲环蛋白 A 黏过来;还有的扩增 KRAS 拷贝数,或者激活平行信号通路,把生长信号转道绕开药物到不了的地方。
因为对任何单一药物的耐药几乎是注定的,未来在组合用药:同时打多个脆弱点,或随肿瘤演化切换策略。但要做好这件事,需要能快速、在小且精准的患者群体里测试新方案。这跟一个建立在多轮、大样本试验上的监管框架不太合得来。要把”对的药、对的突变、对的病人”近实时配对,框架本身得改。一个重要的想法是让小规模、研究者发起的一期试验更容易开展。
但这一时代更宽的教训是乐观的。除了 RAS,肿瘤学领域还在另一个曾被视作”不可成药”的靶点 PI3Kα 上拿下一胜。Inavolisib 既抑制又降解这个蛋白的突变形式,在 PIK3CA 突变的晚期乳腺癌里跟标准治疗合用时,把无进展生存期大约翻了一番。“某些靶点根本碰不到”的假设,已经被反复证伪。
Teslo 这篇是怎么从一个具体案例(Ben Sasse 76% 缩小)切到一整代制药范式(“分子胶 = 不依赖现成口袋”)的样本。“undruggable” 当了 30 年默认假设,被 cryo-EM + 化学想象力一起推翻——这正好是 AI 时代制药 thesis 的微观证据:原来卡死的不是物理可能性,是我们没找对工具。可作为 dinner table 反 doom narrative 用——下一次有人说”AI 治不了癌”,回一句”分子胶刚把胰腺癌生存期翻倍,30 年没动的指标”。但要注意 Teslo 自己结尾抑住了——只是翻倍不是治愈,且耐药已经在反扑。
一次只让你领一个任务
我是带着 Destiny 玩家的脑子进 Marathon 的——被几百小时一种特定口味的多巴胺尖峰训练过,那里同时完成 5 个赏金任务的快感比对准一颗爆头还高。游戏那个科幻太阳系的地图不再是神秘研究对象,而是效率的策略图。找到一个能同时进行多个交互任务的位置(“用冲锋枪击杀 30 个 Hive 持士同时造成精确太阳伤害”),是当时所能掌握的最深知识(通常是从 Reddit 学的)。
Destiny 早不是这样了。Destiny 一直是我脚下移动的沙——新发亮的盘子转起来替换旧落灰的盘子,那些已经一文不值的货币躺在我永无尽头(又新扩容了)的库房里,我对它们当初价值的记忆一片模糊。Destiny 是关于累积的游戏,而它本身也注定要累积越来越多的东西,直到自身重量把它带到海底。Bungie 当然试过抵抗——像惊慌的捕鲸人一样砍掉一整块《Destiny 2》,权衡那块鲸脂的价值和让船浮着的能力——但我们都知道这是一场注定的事。《Destiny 2》几乎已经触底,对新玩家来说不可及,即便他们到了那个深度也会觉得它晦涩、读不懂,像沉没城市里风化的楔形铭文。
我想说的是:Destiny 是套着极简外壳的极繁主义。“更多更多”它呻吟着,但用瑞士字体和 1px 线条优雅地呻吟。被 Destiny 喂大,我进 Marathon 时是失望的,甚至厌恶——它没有那种”更多”。
而 Marathon 反过来。它有一种极繁的外壳,整个现实都疲倦地拥挤。到处都是东西,所有东西也都是”东西”。这是一个由商品造的现实,被推到一种令人晕眩的地步。一栋楼是商品吗?一面墙呢?一扇窗呢?Marathon 觉得是的,会像刚买到标签机的人那样给它们贴牌。你会觉得每一片草,凑近了看也许都有个条形码。然而……皮肤店基本空着(没有 Kylo Ren,没有 Geralt,没有《战神》周年毛皮),地图很少,货币只有一种。而最让人作呕的是——你一次只能完成一个任务。
很难表达对 Destiny 玩家来说这有多反胃。多残忍。你的意思是,“杀 10 个奔行者”任务必须跟”获得 10 个击杀”和”用冲锋枪击杀 10 个人”分别”装备”,然后在不同的局里完成?我不能把三个都塞口袋里,用冲锋枪在一局里把奔行者杀掉一次结清吗?快乐去哪儿了?效率去哪儿了?我连去 Reddit 的理由都没了——既然没有秘籍可挖,只剩抱怨。这是会让整艘船沉底的极简主义,我那时这样想。我不懂。
后来我懂了。问题是 Destiny。问题是 Destiny 玩家。问题是我。
数字能讲什么故事?你直觉的反应大概是困惑或厌恶——故事不是数字做的,是定性的、人本的、扩张的,etc, etc. 我懂——但我也是游戏设计师,用数字做故事就是我的工作。每一种故事都可以用数字讲。但这不意味着所有数字都讲好故事。“用冲锋枪击杀 30 个 Hive 持士同时造成精确太阳伤害”不是好故事。一个守护者为什么会做这种事,逻辑上是危险的——危险到威胁 Destiny “有故事”这个前提。
我第一次撞上这种故事时大概也察觉了,但同时被迷住。我爱过 Destiny 的”荆棘”(Thorn)任务——一个装成物品栏条目的赏金任务。物品是一把”耗尽的手枪”,flavor text 在乞求更多杀戮。它让你杀 500 个 Hive 敌人。这本来可以是好故事:一把怪诞的死枪要求你杀掉 500 个它的同类,渴求更多力量。但它最好用的完成方式,是反复读取同一关的同一存档点(“我们惊醒了 Hive!“用 Peter Dinklage 的声音说——这是我永不忘的台词,幸亏,因为他们把这段从游戏里 patch 掉了)。这就是 Destiny 的阴阳:可爱的 flavor text 和野蛮的效率。故事和数字背道而驰。
但我是 Destiny 玩家。11 年的 Destiny 长到我已经停止注意——我让逻辑顺到一定次数后就当现实接受了。所以当 Marathon 告诉我”你内化的根本规则不再成立”,我生气。我想要的效率比想要故事多。这是错的——而我相信 Bungie 内部某个时刻有人意识到了和我同样的错。因为荆棘任务里真有故事。回头看那段视频,告诉我它不是故事,告诉我它不有趣。不是因为数字(500 个敌人,多么荒谬的选择),也不是因为任务步骤,而是因为一个人把它从头到尾玩了一遍。
Marathon 的反话题:从条件里长出故事
Marathon 有它的”杀 10 个奔行者”,但它还有任务。去一个具体位置。访问一台电脑。召唤一个敌人。把它杀掉。拿走它的东西。活着出去。这就是一个任务,而且你一次不准多领。你领了那个任务,那就是你这一局。最有效率的事情?在这一局把这一个任务完成。不堆叠,不转盘子。把它做完。
听起来不太刺激?没错,它不应该刺激——故事意义上,这是弧线。这个故事会从你随机到达地图某处开始;你可能离第一个目标很近,也可能在地图另一头。故事会随着你穿越地图、进入建筑、躲开陷阱继续走。故事在你冲向你召唤出来的那个敌人时进入高潮,一场短暂残暴的遭遇。然后是冲向终点的最后一段——一个念头:逃出去。
OK,这有点意思了。但还有这一层:你在地图上跟未知数量的其他玩家共存。你随时可能跟他们撞上。如果撞上,你大概率会死——除非你先看到他们。他们都在跑自己的任务、自己的路线,带着自己的武器,可能拿到了新装备。他们手里有道具、宝藏、秘密。他们甚至可能在猎你,知道你接下来会出现在某个目标点,提前埋伏。那不是故事,是条件。故事从条件里长出来。
而且是好故事。
有时候是喜剧——你拐过第一个街角就一头扎进霰弹枪雨里,黑色 slapstick。有时候是悲剧——你完成了所有步骤,结果在撤离圈里跟另一个更狠的玩家面对面。多数时候是两者的杂交:那个守在电脑前的家伙搞砸了你的任务(操了),但如果你能把他干掉,他身上那把枪也许正是你后面想要的。逆境中长出机会。即兴。张力与转折。这才是好故事。好故事填满几个小时——而数字在往下走。这极不效率,你看着另一个玩家翻你掉在地上的装备,把你最爱的枪塞进背包;但你看他掏出来、装上、检视它,一种奇怪的同侪意识涌上来。也许你低声说一句”享受它”,回到大厅——把这一晚浪费在一个美的、不可能完成的、单数的任务上。你知道他也正在讲一个故事——他在一个不知道怎么用这把枪的傻瓜身上捡到一把巨好的枪。我们都在演角色,而小丑比优化者好得多。
杀 500 个敌人换一把新枪,是某种带病的笑话。你拿到枪的时候几乎是反胃的。你开了一枪,喜欢或者不喜欢——多数情况下不喜欢,因为学着用新枪不太有效率:你用旧的把那 500 个杀得也挺好,已经习惯了。所以新枪进库房。我每次这么做,都想象自己把 Destiny 武器扔进 Scrooge McDuck 的金币泳池里。Bungie 把它叫库房,他们一定也在想同一件事。
也许我本该厌恶——但我喜欢那个故事,我想听更多。而效率会杀掉故事,强迫性地、激进地。故事一被效率追,就胎死腹中。在 Marathon 里,故事就是挣扎本身。谁在乎你拿到了 MacGuffin。谁在乎你赢了。
听众屏息地问:那一切究竟是怎么发生的?
赢到永远?还是一夜输个精光?这才是真正的幻想。
Bungie 在自己的下个旗舰里反掉自己的 design DNA——这件事比游戏本身更值得记。Martin 的 framework “效率杀故事”可以直接 port 到任何 system:TFT 自走棋里一个 carry-only meta 太顺手,故事就消失;公司 OKR 全 hit,年终 packet 反而没东西讲。可以测试一个原则:值得跟人讲第二天的故事,几乎都来自一次只能做一件事 + 不知道别人在哪的局——而不是 5 个任务并行 hit 的局。Marathon 这条机制在不在 launch 时 hold 得住,是 PvP 设计的下一个真问题。
撑下来不是回得来
“韧性”(resilience)成了我们最喜欢的褒义词之一。我们夸有韧性的孩子、有韧性的员工、有韧性的病人、有韧性的社区。这词出现在学校使命宣言、公司邮件、心理治疗室里。听起来人情味十足、鼓励向上。但更多时候,它在做另一件事——它让夸赞的人退场。
当一个人被叫做”有韧性”,夸的那位是在让自己安心——发生在 ta 身上的事其实并没改变什么——既没改变 ta,更没改变自己。这是一张免责出狱卡。
“韧性”在工程学里有精确含义
在工程学里,“韧性”是个精确的术语:系统在扰动后多快回到基线。地震后桥多快停止震动。涌流后电网多快稳定。生态学早期借走了这个词,许多地方也照搬这套逻辑——生态系统的韧性以”回到平衡的时间”来量化。但 1970 年代,生态学家 C S Holling 把这概念推向了另一个方向。他主张,真正的生态韧性不是”弹回去”,而是坚持:系统吸收扰动、重组、继续运转的能力——保持自己的身份(identity),常常以一种已改变的形态。
这个区分本来重要。但它没有被传开。生态学文献之外——甚至越来越在文献之内——胜出的是更简单的工程学版本。能在不同领域间轻松流动、进入公共生活的,不是 Holling 的复杂性,而是一个更安全、更方便的概念——被剔了牙的韧性,缩水成单纯的耐受。
为什么这词在文化里这么吃香
部分是因为,在”耐受”意义上把人叫做”韧性强”听起来善意——像鼓励而非评判。但传递善意又不承担任何责任,只是一种让自己舒服的方式——一切都会没事的。“韧性”这个词让说话的人安心,自己已尽到本分。
在军队里,“很韧性”是用来夸”忍受了本可避免的条件”的。
耐受是熬下去;恢复是变好。尽管 Holling 早做了区分,我们还在把这两件事混为一谈,而这种混淆有后果。耐受可以被要求;恢复需要被支持。把耐受神化,把注意力从系统上移开,把期望全压在个体身上。
在军队里我一直听到这种语言。“很韧性”被用来夸”忍受了往往不必要也可预防的条件”。这话一出,对话就到此为止——任何反思或改革都被截断。你韧性强,系统就不必韧性强。即便出于好意,日常会话里”韧性”这词的功能,常常是给受伤者周围那些坏掉的体制提供一面保护盾。
在科学里,扰动的全部意义就是改变系统
飓风袭击海岸,并不让海滩变得”韧性强”(在那种通俗意义上)。它重塑它,重设它的尺寸(这才是 Holling 意义上真正的韧性)。烧林大火不会让森林”回到原样”——土地被重塑,重新长出来的是新东西。我们不够谈论”弹回去”的代价:磨损、疤痕组织、永远没愈合的拉伤。我们羡慕表面的恢复,却不点算一路上累积下来了什么。
韧性话语里还藏着一个安静的统计学伎俩:幸存者偏差。现代文化夸奖熬过苦难的人,把他们当作系统有效的证据。我们经常忘了那些没有支持、安全或运气可以熬下来的人。赞美替代了问责。
我们认证了一个为幸运者服务的过滤器,并管它叫”卓越”。
任何”以耐受定义成功”的社会角落,都有这台磨损机在嗡嗡作响。我在学术界的残酷淘汰里看见它——我们审计那些拿到 tenure 的”赢家”,却忽略被一次经费转向或者缺乏血统挤掉的优秀研究者的幽灵。在住院医的严酷睡眠剥夺里看见它,在创业者的高赌注豪赌里看见它,在”灾后恢复”的空心化社区里看见它。
每一个场景,很多人都把这条路当成 meritocracy(精英主义,按个人能力分配资源),方便地忘记环境因素在这些收紧的瓶颈里发挥多大作用。现代社会把幸存者的地位归因于毅力,忽略那些隐形的镰刀——糟糕的建议、单纯的厄运——把其他人收割掉。只看登上颁奖台的人,等于给一个为幸运者过滤的机制盖章,并管它叫”卓越”。
这就是为什么韧性故事这么诱人——它聚光于幸存者,抹去那个先做了筛选的系统。
比”韧性”更贴近生物学的比喻
我更喜欢另一个比喻,更接近生物学,也更不自我恭维。举重时,你做的是损伤。撕裂肌纤维。然后,如果你休息、吃、恢复,身体把它重建得更强。压力 + 恢复 = 成长。跳过休息或营养,你不会更强——你会受伤。
同样的逻辑在情感和关系生活里成立。你被打碎、修补、重建出一个新东西。挑战本身不让你变强,你的应答让你变强。没恢复,没收益。在健身房里我们都懂这个。在生活里,我们假装伤口没发生,并把这叫做”力量”。
这就是为什么我觉得韧性话语在社会意义上是怯懦的——它把痛苦弄整洁。它把责任替换成赞赏。夸耐受比改条件容易,也比和痛苦待在一起舒服得多。
当我们叫自己”韧性强”,我们藏起了”成长会疼并留痕”这个事实。我们假装什么都没发生,好像经验该像汗一样冲掉。但我们的身体记得,关系记得,社区记得。
我也很讨厌”反脆弱”那种流行科学版本。这是统计学家纳西姆·塔勒布(Nassim Nicholas Taleb)在《反脆弱》(Antifragile, 2012)里推广的概念——某些系统不只在冲击中存活,反而从冲击中受益。它把波动转译成美德,把痛苦当神拜。真正的成长不崇拜痛苦——它尊重痛苦。肌肉并不爱那次撕裂——它们重建是因为身体之后照顾了它们。没有照料,损伤只是累积。
与其找新 buzzword,不如找一个诚实的词
不需要新热词,需要一个老实的。也许”capacity building(能力建设)“。也许就是”recovery(恢复)“。也许”rehabilitation(康复)“。这些没法做成”韧性培训”那种 marketable,但它们描述的是真正帮得上忙的东西——能允许修复的环境。对孩子,这意味着稳定的成人、可预测的日常、休息和重新连接的机会。对成年人,是慢下来、寻求照顾、重建信任、从小事开始重启的允许。这些都没法印在励志海报上。但它们管用。
当我们让人去”韧性”,我们要求 ta 留在原地不变。
我儿子刚出生的那几天在新生儿重症监护(NICU),没人叫他”韧性强”。焦点是稳定、监测、支持、恢复。没人指望他”弹回去”。所有人都明白康复需要照护、时间、保护。这是真正的恢复——而我们一旦觉得人长到”够大可以被赞美而不是被保护”,就迅速放弃了这个模型。
我们用的语言重要。当我们让人”韧性”,我们要求 ta 留在原地不变。当我们说”恢复”,我们邀请改变。一个掩盖痛,一个尊重痛。一个想象一根弹簧弹回去,一个想象时间和照料中的修复。
如果我摔断了腿,没人指望我”弹回去”——大家会期望我休息、重建、复健。我们应该对那些看不见的伤——社会、情感、道德的——给同样的体谅。“韧性”说”回来”。“恢复”说”长出来”。我不要 resilience。我要 improvement。
Starks 这次 reframe 干净得可以直接用——“韧性”在工程学里是”回到基线”,在生态学里 Holling 早就推到”重组并存活,往往以已改变的形态”。后者从未传开,因为前者好用——可以让夸赞方退场。下次有人在饭桌上夸某个朋友”很韧”,可以追问一句”是回到原样还是长出新东西”——这个区分会立刻把谈话从赞美区拉进真正的关心区。survivorship bias 那段同样犀利:把奖台上的人当系统有效的证据,是给一个为幸运服务的过滤器盖章并管它叫卓越。
1926 年 5 月,北极的牙齿被拔掉
1926 年 5 月,美国人理查德·伯德(Richard Byrd)和挪威人罗阿尔·阿蒙森(Roald Amundsen)都宣称自己空中抵达了北极。伯德用的是飞机,阿蒙森用的是飞艇。同年晚些时候,记者拉塞尔·欧文(Russell Owen)写道:“在短短三天里,这块地图上一直神秘的空白区域被一笔甩开。“这是探险史一个时代的结束,也是另一个时代的开始——一种机械化的民族主义(mechanized nationalism)。
探险者从肉身英雄变成机器英雄
严酷的极地环境曾帮塑造了”英雄探险家”的形象:冒险者以自己的身体对抗自然,谋取国家荣耀和书籍销量。到了 1920 年代,他们要在一张越来越完整的地图上挖新的”第一次”。航空带来希望,历史学家 Marionne Cronin 解释道,但也威胁到了”英雄式男子气概”的旧概念——坐在交通工具内部的探险者,把”英雄主义”重新定义为对机器和对自我的掌握。
历史学家 Stewart Nelson 描写了阿蒙森 1926 年远征的来龙去脉:他乘的飞艇由意大利工程师乌姆贝托·诺比莱(Umberto Nobile)设计。意大利独裁者贝尼托·墨索里尼(Benito Mussolini)原本要把飞艇捐出来。阿蒙森担心意大利人会抢走荣誉,于是和美国企业家林肯·埃尔斯沃思(Lincoln Ellsworth)联手把飞艇买下来。飞艇被重命名为”挪威号”(Norge),打挪威和美国两面旗帜飞行,由诺比莱驾驶。
5 月初他们在准备 Norge 的时候,传来消息说伯德的飞机刚从极点回来。阿蒙森怀疑伯德的说法,于是他和机组在 5 月 11 日升空。第二天清晨,Nelson 写道:“在与风、寒冷、雪、雾、引擎油路里的冻水搏斗之后,Norge 抵达了北极。”
阿蒙森和埃尔斯沃思往冰上扔下了挪威国旗和美国国旗。但”诺比莱让其他人很恼火地,展开了一面大得多的意大利国旗扔下去,“Nelson 写道。
95 页攻击与最后那次不知所终的救援
阿蒙森跟伯德为”谁先到达”打过;他还得跟自己的机组争名声。诺比莱大力渲染自己的作用,从墨索里尼那里得到一次升迁,还见到了美国总统柯立芝(Calvin Coolidge)。阿蒙森对自己这个驾驶员相当不满。Nelson 解释说,阿蒙森在自传里”用了 95 页攻击诺比莱”。
今天,阿蒙森的主张多数情况下被认。但无论谁是第一,这两次尝试似乎都宣告了一种新的对自然的技术掌控。1926 年晚些时候欧文写道:“这一年大概会被探险者记住——这是北极的牙齿被拔掉的一年。”
可惜不是这样。1928 年,诺比莱坐着飞艇 Italia 再次升上北极天空。Nelson 写道,诺比莱这次有墨索里尼的支持,还带着教皇赠送的礼物——“一根 2 米长的橡木十字架,要扔到北极。“但远征中途,Italia 坠机,触发了一场大规模的国际救援。尽管两人之间过去交恶,阿蒙森还是加入了救他这个老驾驶员的努力。这是他最后一次远征。
“阿蒙森从挪威特罗姆瑟(Tromso)乘一艘法国水上飞机起飞,“Nelson 写道,“从此再没被见过。”
今日 detail — 1926 年伯德和阿蒙森的极点之争开启了”机器英雄”年代,但仅两年后,那位为最大尺寸意大利国旗争 95 页的诺比莱被自己的飞艇摔在北极冰上,而那个用了 95 页攻击他的阿蒙森,登上一架法国水上飞机去救他,消失在历史里。
最容易被这种叙事漏掉的是 1928 年那次救援——阿蒙森花 95 页攻击的人陷险,他立刻飞过去救。“英雄主义”被改写成机器掌控的同一年代,关系仍然按一种更旧的逻辑运作:你恨这个人,但他在冰上你去捞。Cronin 那条”航空威胁了肉身英雄”的 framework 同样可以 port 到当下:每次有人讲”AI 让 X 行业的核心技能贬值”,正确的反问不是”会不会”,而是”那行的英雄定义会怎么改写”——航空没让探险消失,把它变成了对机器和自我的掌控。
备注
- 今日五栏齐全,无跳过。
- 中文 source 0——本日 quality > 中文配额;明日(周三香水轮播)尝试找一篇 Bois de Jasmin / CaFleureBon 来平衡。
- 明日 Taste 轮播:香水(周三)。
- 本周已用栏目 3 cooldown 列:Critical Distance、Bullet Points Monthly 5/7 用 Ed Smith 之后今日 5/12 用 Gareth Damian Martin 同站不同作者,OK。